抗肿瘤药物的一个最大缺点是易产生耐药性而使化疗失效。肿瘤细胞耐药表现为原药耐药和多药耐药两种形式：前者只对诱导药耐药，对其他药物不生产交叉耐药。这类抗肿瘤药多是抗代谢药，如MTX、5—FU、Ara—c、及部分DDP和CTX等；多药耐药(MDR)不但对诱导他的药物产生耐药，而且对其他结构不同、作用机制各异的药物产生交叉耐药。这类药物多数是天然生物碱类和抗生素类，分子量较大，亲脂性高，又称MDR药。有ADM、MTT、VP—16、VM—26、VLB、VCR等。肿瘤化疗遇到耐药性这只拦路虎，常会使治疗一波三折变得复杂化。耐药现象是一个棘手的问题，特别是多药耐药。已确立的耐药机制如下：
1.细胞膜变化引起药在细胞内的积累降低。原来人体内自然存在一类能阻碍药物发挥作用的基因——抗肿瘤药物耐药基因(mdr—1)，他的表达产物是一种糖蛋白(Pgp)或P—170，可以起到生物泵作用。将肿瘤细胞内的抗肿瘤药物泵出膜外，使抗肿瘤药物无法杀死肿瘤细胞。可用多种检测方法测出P—170，以判断是否对化疗具有耐药性，指导化疗。该机制涉及葸环类、长春花碱美和表鬼臼毒素类药物的耐药。钙通道阻滞剂、环胞菌素A有一定逆转作用。
2.细胞解毒功能增强，加速对药物的修饰和降解。研究发现，谷胱甘肽S—转移酶Pi(GST—Pi)活性和含量的增加，与肿瘤细胞耐药性密切相关。该酶与细胞解毒功能有关，能催化谷光甘肽(GSH)与荮物结合，形成复合物而解毒，化疗药由此失去作用。GST—pi可单独或与P—170一起作为临床上预测化疗效果的指标。烷化剂、铂制剂可被GST—pi解毒。利尿酸是GST—pi的抑制剂。
3.细胞内药物作用的目标发生变化使药物失效。拓朴异构酶Ⅱ(ToPoⅡ)可由于酶转录水平或活性下降，使蒽环类、鬼臼毒素等不能发挥抗肿瘤活性。逆转作用的药物还缺乏。
